ジャディアンスと下肢切断についてのよくある質問にお答えします。

承認番号：22600AMX00528（フォシーガ®錠5 mg）、22600AMX00529（フォシーガ®錠10 mg）.

14 November 2018
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3種類のSGLT2阻害薬をまとめた今回の検討結果では、下肢切断の頻度自体は、CANVAS試験での結果よりも頻度が随分と低くなっている。、これは、SGLT2阻害薬の中でも特に下肢切断リスクが高いカナグリフロジンを使用していた患者の割合が1%と極端に低かったからだと考えれば説明できる。むしろ今回の検討から読み取るべき大切なことは、カナグリフロジンの使用患者の割合が無視できるほど極端に低く、実質的にはダパグリフロジンとエンパグリフロジンの2種類であっても、GLP1受容体作動薬と比較した時のハザード比が2.5倍近くだったことだ．つまり、下肢切断がカナグリフロジン固有のリスクではなく、程度の差こそあれ、SGLT2阻害薬に共通したリスク、つまりclasseffectであることを示している。


類薬の一部で見られた新規血糖降下薬の副作用が他の同種同効薬でもclass effectとして認められた例として，DPP-4阻害薬による心不全が挙げられる。一連のcardiovascular outcome trials (CVOTs)によって心不全リスクが明らかとなったのは、サキサグリプチン()とアログリプチン ()のみだったが、その後、FDAは、CVOTsでは心不全による入院がプラセボ群と差が無かったとにも、サキサグリプチン、アログリプチンと同様に心不全に対する注意喚起を添付文書に掲載させた。DPP-4阻害薬による心不全リスクの場合には，SGLT2阻害薬による下肢切断リスクのEMAの判断とは逆に，EMAの方はclass effectとは判断せずに，注意喚起はCVOTsでリスクが認められたサキサグリプチンとアログリプチンのみに止めている．

＊では1947年から税収のための番号としてが 始まったが、現在では税収の他、教育、保健医療等数多くの分野で個人データが登録・管理されている。このシステムがと総称されている、特に保健医療分野におけるNational Registersの利用開始は早く、1940年代には、がんの登録が始まった。50年代には感染管理、60年代には病院の退院サマリー、死亡、出生などがレジスターで管理され始め、公衆衛生や疫学の分野に活用され、研究報告が政策にも利用されるといった、エビデンスベースの医療政策も行われている。

参考論文
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また、重篤な副作用としては、低血糖、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症、脱水、ケトアシドーシスがあります。

その他、下肢切断の副作用について、海外のカナグル錠の添付文書に警告表示が掲載されていましたが、既に取り下げられています。

(フォシーガ®︎)です。この中で最もエビデンスが強いのがエンパグリフロジンで、次がカナ ..

SGLT2の中では、カナグルとフォシーガの2剤が慢性腎臓病に適応をもっています。

その理由は、特に慎重なモニタリングが行われている場合には、下肢切断リスクが根拠となった論文より低いことが示唆されたからです。

2014;9(2):127-32）、下肢切断リスクは認められていなかった。それが明らかとなったのは、2008年にFDAが出したガイダンスで要求した、CVOTs (Cardiovascular outcomestudies)のひとつであるの結果が出てからである。CANVAS試験では、1000人年あたりの下肢切断の割合は、カナグリフロジン6.3 に対しプラセボ3.4、ハザード比 1.97（95% CI, 1.41 to2.75）だった。


この結果を受けてFDAは2017年7月，カナグリフロジン（商品名INVOKANA）の添付文書に，心血管疾患あるいはそのリスクのある患者でした．欧州ではさらに厳しく，合衆国に先行すること5ヶ月前の2017年2月，CANVAS試験の中間解析データが出た時点で，欧州医薬品庁（）の医薬品安全性監視・リスク評価委員会（）が，下肢切断リスクはclass effectと認定し，カナグリフロジンだけでなく，同じSGLT2阻害薬のとにも，同リスク上昇の可能性があるとの警告を添付文書に追記するよう勧告した．

こうして，FDAとEMAで判断が分かれたわけだが，このたびEMAの判断を支持する結果が出た．今回のSGLT2阻害薬による下肢切断リスクは、ランダム化試験でこそないが、母集団はスウェーデンとデンマークの NationalRegister（＊）であり、傾向スコア（プロペンシティスコアpropensity score）でマッチさせた、各群17213人（両群併せて34426人）のコホート研究であり、エビデンスレベルはReal WorldDataの中でも非常に高いと考えられる。
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2018年11月16日
2型糖尿病の新しい治療薬・SGLT2阻害薬（dapagliflozin, empagliflozin,canagliflozin）使用患者はGLP1受容体作動薬に比べて下肢切断や糖尿病性ケトアシドーシスをどちらも2倍ほど生じやすいことが示されました。1000人年あたりの下肢切断の割合はSGLT2阻害剤群では2.7、GLP1受容体作動薬では1.1（ハザード比2.32, 95% CI 1.37 to 3.91) でした。糖尿病性ケトアシドーシスはそれぞれ1.3と0.6でした（ハザード比2.14, 95%CI 1.01 to 4.52)。今回の試験のSGLT2阻害剤の殆ど（99%）はdapagliflozinかempagliflozinであり、既に下肢切断の強調警告（Boxed Warning）の表示があるcanagliflozinの使用患者は残りの1%のみでした。（池田注：dapagliflozin, 61%; empagliflozin, 38%; canagliflozin, 1%）

カナグル開発時の国内の臨床試験では、下肢切断関連の副作用は報告されていませんが、海外の臨床試験 （CANVAS及びCANVAS-R ）において下肢切断の発現頻度が高かったことが報告されています。

リスク・動脈硬化を有する糖尿病患者において，SGLT2 阻害薬により下肢切断の

このように、のです。
切断を回避するためには、日頃から怪我をしないように気を付けることやフットケアなどによる予防が重要です。

新しいものとしては、腎臓での糖の再吸収を抑えて尿に糖を排泄させるSGLT2阻害薬（ジャディアンス®、スーグラ®、フォシーガ ..

また、下肢切断リスクが有意に上昇するのは65歳以上の心血管疾患がある患者だったという報告もあります。a)

（CANVAS試験では）足病変ハイリスク患者では下肢切断リスク上昇？ ざっくり

糖尿病の治療では、生活習慣の改善が一番根本にあります。糖尿病は遺伝的な要因も関わりますが、生活習慣の乱れから生じます。定期的な運動、健康な食事、減量などが大事なのは、容易に想像できると思います。しかし現実問題、これら生活習慣を守るのは難しいため遵守率は高くなく¹⁾、ほとんどの患者さんは薬物治療が必要となります。

糖尿病治療の主な目的は、です。この合併症は、微小血管の合併症と、大血管の合併症に分かれます。

です。腎臓(腎臓は小さい血管の集合体です)が悪くなる腎症が進行すると最終的には透析になったり、神経では手や足の痺れから始まり進行すると下肢切断、眼においては網膜症が進行すると失明につながることがあります。

す。これは、心筋梗塞や狭心症などの心臓の血管の病気と、脳卒中(脳出血・脳梗塞)という脳の血管の病気を合わせたもので、発症すると命を落とすこともあり生命予後にも大きく関わります。


微小血管と大血管の2つの合併症のうち、微小血管の合併症は血糖を良好にコントールすることで減らすことができるという一貫したデータがあります。例えば日本で行われたKumamoto studyでは、下記の図のように血糖を厳格にコントロールすることで網膜症と腎症の発症を有意に減らしました²⁾。

22) フォシーガ錠（ダパグリフロジン）、承認申請概要（2014 年）

糖尿病の人は、糖尿病ではない人に比べて下肢切断に至るリスクが高くなります。

また、眼底出血や下肢の壊疽から下肢切断となり、眼科や皮膚科や整形外科 ..

利点①ですが、メトホルミンは血糖を下げる効果が十分に高く、用量が増えるほど効果も増え、HbA1c 1.0-2.0%低下させます⁴⁾。また、昔から使用されているため長期間使っても重篤な副作用がないことがわかっています(最近出た新しい薬は短い期間のデータしかないので、今後副作用が判明してくる可能性もあるのです)。

また、例えば昔から使われていて現在でもよく使用されるSU剤と比較したUKPDSという試験では、メトホルミンは微小血管病・心血管病・死亡率共にSU剤より少ないという結果でした⁵⁾。中国で行われた試験でもSU剤と比較し、下記のように心血管病の発症を減らしており、アジア人でも豊富なデータがあります⁶⁾。

ジャディアンスと同様、「ルセフィ」「カナグル」「フォシーガ」などにもダイエット効果が期待できます。 ..

なお、ダイエット目的で飲まれるSGLT2阻害薬はジャディアンス、カナグリフロジンの他にもフォシーガがあります。
それぞれの医薬品の違いについてはこちらの記事で紹介しています。
ダイエットに効果的な医薬品に興味がある人はあわせてお読みください。

なぜかわかりませんが canagliflozin（カナグル、CANVAS program、NEJM2017）で下肢切断.

④の安さも重要です。糖尿病の治療薬は長期間にわたり内服をしなければなりません。最新の薬は高価であり、医療費が高いと治療中断につながることもあります。例えば、メトホルミン1000mgはジェネリックであれば20円/日ですが、下記で説明するSGLT2阻害薬のジャディアンス®︎10mgは約190円/日、GLP-1受容体作動薬のビクトーザ®︎0.9mgは約521円/日とメトホルミンの安さが際立ちます。

下肢切断原因の第1位で年間3,000人が下肢切断を発症し、著しいQOLの低下・死亡 ..

カナグリフロジンの下肢切断リスクは、海外での2型糖尿病患者さんを対象とした臨床試験において確認されました。
この試験では、

SGLT2の中では、ジャディアンスとフォシーガの2剤が慢性心不全に適応をもっています。 ..

急性扁桃炎の症状、治療法は？何日で治るかについても医師が解説 目次 扁桃炎とは 原因と種類 症状 診断方法 治療 回復期間：何日くらいで治るのか？ 予防策 まとめ 扁桃炎とは 扁桃腺は、口と喉の間に位置し、体内に侵入する…

下肢切断に至ることもあります。上記同様定期的問診や画像精査で対応致します ..

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包括的な最新解析により下肢切断において対照群と不均衡が示されなかった等フォシーガ ..

しかし、カナグリフロジンによる下肢切断リスク増加のメカニズムはすべてのSGLT2阻害薬と一致するか明らかになっていません。
そして、ジャディアンスでの臨床試験の件数と期間に限りがあることからもとされました。